Les 1061 cas du professeur Raoult : l'essentiel du rapport et le commentaire de Jean LEVY

 "Ca n'empêche pas Nicolas"

publie l'éssentiel du rapport du Dr Raoult et de l'équipe médicale qui a collaboré avec lui pour que chacun des lecteurs puisse se faire librement son opinion.

Malmené par les médias aux ordres et par les spécialistes du Conseil scientifique choisis par Macron lui-même, ce rapport  ne fait pas la Une des médias télévisés. Pourtant, les résultats chiffrés de l'étude faite à Marseille paraissent pourtant intéressants et dignes d'être discutés contradictoirement et publiquement. 

Cette omerta laisse dubitatif les Français qui cherchent à sortir le plus vite possible de l'épidémie du coronavirus. Les JT de 20 heures, entre autres, sont particulièrement anxiogènes : les commentaires issus des directives du pouvoir décrivent systématiquement en noir l'évolution en France de la pandémie. Les premiers reculs de la maladie sont accompagnés de commentaires sur "sa deuxième vague", décrite comme une menace quasiment sûre. Et  comme pour lui donner crédit, l'annonce d'un retour à la vie normale n'est pas prévu avant fin 2021 !

Cette attitude du pouvoir macronien pourrait laisser penser que les restrictions aux libertés individuelles de la population l'arrangent bien, et qu'il compte faire durer le plaisir pour confiner au plus étroit possible la démocratie et l'expression de masse de la colère populaire.  En détournant l'attention des Français sur la gestion sanitaire de la crise par Macron et son gouvernement et de leurs lourdes et tragiques responsabilités dans l'état lamentable de la santé en France.

Jean LEVY

RAPPORT SUR LE

Traitement précoce de 1061 patients COVID-19 par l’hydroxychloroquine et l’azithromycine

source (en anglais) : https://www.mediterranee-infection.com/pre-prints-ihu/

Auteurs:

Matthieu Million1,2*, Jean-Christophe Lagier1,2*, Philippe Gautret1,3*, Philippe Colson1,2, Pierre-Edouard Fournier1,3, Sophie Amrane1,2, Marie Hocquart1, Morgane Mailhe1, Vera Esteves-Vieira1, Barbara Doudier1, Camille Aubry1, Florian Correard4,5, Audrey Giraud-Gatineau1,3,6,7, Yanis Roussel1,2, Cyril Berenger1,3, Nadim Cassir1,2, Piseth Seng1,2, Christine Zandotti1, Catherine Dhiver1, Isabelle Ravaux1, Christelle Tomei1, Carole Eldin1,3, Hervé Tissot-Dupont1, Stéphane Honoré4,5, Andreas Stein1,2, Alexis Jacquier8, Jean-Claude Deharo9, Eric Chabrière1,2, Anthony Levasseur1,2, Florence Fenollar1,3, Jean-Marc Rolain1,2, Yolande Obadia1, Philippe Brouqui1,2, Michel Drancourt1,2, Bernard La Scola1,2, Philippe Parola1,3, Didier Raoult1,2 * Contributeurs égaux Affiliations: 1 IHU-Méditerranée Infection, Marseille, France 2 Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, France 3 Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, France 4 Aix Marseille Univ., Laboratoire de Pharmacie Clinique, Marseille, France 5 AP-HM, hôpital Timone, service Pharmacie, Marseille, France 6 Centre d’Epidémiologie et de Santé Publique des Armées (CESPA), Marseille, France 7 AP-HM, Marseille, France 1Auteurs : Matthieu Million, Jean-Christophe Lagier, Philippe Gautret, Philippe Colson, Pierre-Edouard Fournier, Sophie Amrane, Marie Hocquart, Morgane Mailhe, Vera Esteves-Vieira, Barbara Doudier, Camille Aubry, Florian Correard, Audrey Giraud-Gatineau, Yanis Roussel, Cyril Bellenger, Nadim Cassir, Piseth Seng, Christine Zandotti, Catherine Dhiver, Isabelle Ravaux, Christelle Tomei, Carole Eldin, David Braunstein, Hervé Tissot-Dupont, Stéphane Honoré, Andreas Stein, Alexis Jacquier, Jean-Claude Deharo, Eric Chabrière, Anthony Levasseur, Florence Fenollar, JeanMarc Rolain, Yolande Obadia, Philippe Brouqui, Michel Drancourt, Bernard La Scola, Philippe Parola, Didier Raoult.

Résumé des méthodes :

Nous avons mené une étude observationnelle non contrôlée et non comparative dans une cohorte de 1061 patients infectés non publiés traités avec l’association HCQ+AZ pendant au moins trois jours. Les critères d’évaluation étaient la mort, l’aggravation et la persistance de l’excrétion virale.

Résultats :

De bons résultats cliniques et une guérison virologique ont été obtenus chez 973 patients en 10 jours (91,7 %). Un portage viral prolongé a été observé chez 47 patients (4,4 %) et a été associé à une charge virale plus élevée au moment du diagnostic (p < 10-2), mais la culture virale était négative au jour 10.

Tous sauf un ont été éliminés par PCR au jour 15.

Un mauvais résultat clinique a été observé chez 46 patients (4,3 %) et 8 sont morts (0,75 %) (74-95 ans). La mortalité était inférieure à celle des patients traités avec d’autres schémas dans tous les hôpitaux publics de Marseille (p< 10-2).

Cinq patients sont encore hospitalisés (98,7 % des patients guéris à ce jour). Les mauvais résultats cliniques étaient associés à un âge plus avancé (OR 1,11), à une gravité initiale plus élevée (OR 10,05) et à une faible concentration sérique de HCQ. De mauvais résultats cliniques et virologiques ont été associés à l’utilisation d’agents bêta-bloquants sélectifs et d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (P<0,05).

Aucune toxicité cardiaque n’a été observée.

Conclusion : l’association HCQ+AZ précoce est un traitement sûr et efficace pour le COVID- 19.

Texte 1.

Introduction COVID-19 est une infection épidémique émergente qui s’est répandue dans le monde entier depuis janvier 2020 [1].

Cette épidémie remet en cause la prise en charge thérapeutique. Au cours des 30 dernières années, les médecins spécialisés dans les maladies infectieuses ont eu recours à des études multicentriques, randomisées, contrôlées et en double aveugle pour établir des lignes directrices dans le contexte de la médecine factuelle et influencer les politiques et les pratiques de santé [2,3].

Cependant, au cours de l’histoire, la plupart des maladies infectieuses ont été traitées avec une seule option sans bras de contrôle simultané [4,5]. L’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest (2013-2016) a illustré la controverse entre les partisans des essais contrôlés randomisés (ECR) [6,7] et les partisans des études observationnelles par rapport aux études historiques [8].

Certains affirment que les résultats ne seraient pas interprétables si l’essai n’était pas randomisé et contrôlé ; d’autres soulignent la proposition contraire à l’éthique d’un placebo dans une maladie bien connue pour son pronostic sévère [6-9].

En effet, la question a été débattue à l’époque d’Ebola, mais dans les pays développés, tous les médicaments susceptibles d’être efficaces ont été utilisés [10] tandis que les Africains ont été invités à participer à des études randomisées, la moitié d’entre eux recevant des placebos pour une maladie où la mortalité est survenue dans environ 30% des cas. La question de l’éthique a été utilisée de part et d’autre, les uns arguant de leur devoir de traiter et les autres de la nécessité perçue de tester [11] !

La même question se pose actuellement pour COVID-19 et, plus généralement, la question de la mise en œuvre thérapeutique dans les maladies infectieuses émergentes graves et aiguës sans traitement connu, d’autant plus qu’il existe de sérieux doutes sur la supériorité des essais contrôlés randomisés par rapport aux comparaisons historiques, en général [2,3].

En conséquence, plusieurs essais en Chine étaient des essais à branche unique utilisant la chloroquine ou l’hydroxychloroquine (HCQ) [12,13]. Étant donné la propagation de l’épidémie actuelle, nous avons récemment proposé, dès que les résultats in vitro étaient disponibles [14], d’utiliser la HCQ, qui a également été considérée comme efficace dans les résultats préliminaires des études cliniques chinoises [12]. Nous avons associé la HCQ dans les cas graves à l’azithromycine (AZ) [15] qui est recommandée dans les infections respiratoires des enfants, y compris celles d’origine virale [16].

Par la suite, comme l’AZ a donné un effet significatif dans cette première étude malgré le faible nombre de cas [15], nous avons traité 80 patients en utilisant une combinaison HCQ+AZ avec de bons résultats cliniques et virologiques [17].

De plus, dans une enquête récente, la plupart des médecins interrogés ont considéré que la HCQ et l’AZ sont les deux traitements les plus efficaces parmi les thérapies disponibles pour la COVID-19 [18].

Enfin, un effet d’inhibition des deux molécules et de leur combinaison a été démontré contre le SRAS-CoV-2, in vitro [19,20]. Nous présentons ici une étude de cohorte comprenant 1061 nouveaux patients atteints de COVID-19, traités pendant au moins 3 jours par HCQ+AZ à partir du diagnostic et neuf jours supplémentaires au moins de suivi.

Les critères d’évaluation étaient le décès, l’aggravation clinique et la persistance de l’excrétion virale.

2. Matériels et méthodes

2.1.

Les patients et la conception de l’étude (Figure 1)

L’étude a été menée à l’Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), dans le sud de la France, à l’Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection (https://www.mediterranee-infection.com/).

Nous avons mis en place un dépistage précoce et massif par PCR sans restriction pour les patients suspects de COVID-19 et pour les contacts asymptomatiques d’un cas confirmé. L’étude a été menée sur des patients inclus du 3 au 31 mars.

Les personnes dont l’ARN du SRAS-CoV-2 a été documenté par PCR à partir d’un échantillon nasopharyngé, comme indiqué [21], se sont vu proposer un traitement précoce HCQ+AZ, en tant que soins standard, sur une base ambulatoire avec initiation du traitement dans notre hôpital de jour ou en tant que patients hospitalisés si nécessaire.

Les patients ont également été orientés vers l’IHU à partir d’autres structures. Les patients ayant suivi au moins trois jours de traitement et neuf jours de suivi sont décrits dans cette étude.

Les données démographiques, les maladies chroniques et les traitements de fond ont été documentés. Les patients décrits dans les études précédentes [15,17] n’ont pas été inclus dans le présent travail. Les patients hospitalisés ayant reçu leur congé avant le dixième jour ont été suivis en ambulatoire.

Le 18 avril, un nouveau dépistage a été effectué pour mettre à jour les cas mortels et les taux de létalité.

2.2.

Classification et suivi cliniques et radiologiques

Des détails sont disponibles dans nos études précédentes [15,17].

En bref, les patients ont été regroupés en fonction de leur présentation clinique à l’admission (symptômes d’infections des voies respiratoires supérieures ou d’infections des voies respiratoires inférieures) et la gravité a été évaluée à l’aide du score national d’alerte précoce (NEWS) pour les patients COVID-19 à l’admission et pendant le suivi [22].

Nous avons défini trois catégories de risque de détérioration clinique : un score faible (NEWS 0-4), un score moyen (NEWS 5-6) et un score élevé (NEWS≥7). Le délai entre l’apparition des symptômes et le traitement a été documenté. Les patients ont subi une tomographie thoracique informatisée à faible dose (LDCT) non améliorée. Le besoin d’oxygénothérapie, le transfert à l’unité de soins intensifs (USI), le décès et la durée totale du séjour à l’hôpital (pour les patients hospitalisés) ont été documentés.

Le suivi virologique comprenait le(s) test(s) ≥1 effectué(s) aux jours 2, 6 et 10.

2.3.

Traitement COVID-19 et résultats

Les patients sans contre-indication [15,17] se sont vu proposer une combinaison de 200 mg de sulfate HCQ oral, tid pendant dix jours, et d’AZ (500 mg le premier jour, puis 250 mg par jour pendant les quatre jours suivants).

Aucun enfant, femme enceinte ou patient présentant un déficit en G6PD n’a été inclus.

Le bilan pré-thérapeutique systématique comprenait un ionogramme et un électrocardiogramme avec mesure corrigée du QT (formule de Bazett). Un protocole d’inclusion et de suivi spécifique pour le risque de torsade de pointes a été conçu (matériel complémentaire).

Le dosage de l’hydroxychloroquine a été effectué comme décrit précédemment [17,23] et une concentration > 0,1 µg/mL a été considérée dans la gamme thérapeutique [24].

Des antibiotiques à large spectre (ceftriaxone ou ertapénem) ont été ajoutés pour les patients atteints de pneumonie et le score NEWS ≥

5. Les traitements symptomatiques, notamment l’oxygène, ont été ajoutés selon les besoins. Les principaux résultats étaient i) un traitement clinique agressif nécessitant une oxygénothérapie, le transfert aux soins intensifs ou le décès après au moins trois jours de traitement et une hospitalisation prolongée (10 jours ou plus), et ii) la contagiosité telle qu’évaluée par PCR et culture.

2.4.

Investigations complémentaires sur les patients en cas d’échec du traitement

Les patients présentant des défaillances cliniques ou virologiques ont été caractérisés avec précision et un suivi clinique et viral étroit a été effectué au fil du temps. Nous avons défini un groupe avec un mauvais résultat clinique (PClinO) dé- fini par le décès ou le transfert aux soins intensifs ou l’hospitalisation pendant 10 jours ou plus et un groupe avec un mauvais résultat virologique (PVirO) défini par la persistance de l’excrétion virale au jour 10.

Enfin, les personnes n’appartenant ni au groupe PClinO ni au groupe PVirO ont été attribuées à un groupe ayant un bon résultat (GO). Les facteurs associés à l’échec clinique ont été identifiés en comparant le groupe PClinO au groupe GO et les facteurs associés à l’échec virologique ont été identifiés en comparant le groupe PVirO au groupe GO.

Nous avons effectué des tests supplémentaires sur des patients présentant une évolution atypique, notamment des cultures tardives de CoV-2 du SRAS sur des cellules Vero E6, comme décrit précédemment [25], et la détection à large spectre d’autres virus par PCR multiplex [21] dans des échantillons respiratoires.

En outre, l’ADNc a été transcrit directement à partir d’échantillons rhinopharyngés d’ARN viral total de SARS-CoV-2 en suivant les recommandations du fabricant. Les ADNc ont été purifiés en utilisant des billes AMPure d’Agencourt (Beckman Coulter, Villepinte, France). L’ADN génomique a été extrait à l’aide du biorobot EZ1 avec le kit de tissu ADN EZ1 (Qiagen, Hilden, Allemagne) puis séquencé sur un séquenceur MiSeq (Illumina Inc, San Diego, CA, USA) avec les kits de préparation d’échantillons Nextera Mate-Pair et Nextera XT Paired End (Illumina Inc, San Diego, CA, USA). Les génomes du SARS-CoV2 ont été téléchargés du NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) ou sont disponibles à l’EMBL-EBI sous le BioProject : PRJEB37693.

La reconstruction phylogénétique a été réalisée en utilisant NEXSTRAIN (https://nextstrain.org/) et GISAID (Global Initiative ; https://www.gisaid.org/) [26].

2.5.

Comparaison de la mortalité liée à COVID-19 avec d’autres centres

Les informations sur la mortalité globale des patients COVID-19 dans l’AP-HM ont été obtenues auprès du Département des statistiques de notre institution du 7 mars (premier décès d’un patient COVID-19 dans l’AP-HM) au 6 avril. Nous avons exclu deux patients décédés signalés dans notre première série [17].

Nous avons comparé les patients décédés après au moins trois jours de traitement HCQ+AZ aux autres. L’âge et le sexe de ces patients ont été recueillis. Les données du département des Bouches-du-Rhône (Marseille étant la plus grande ville), du département du Rhône (Lyon étant la plus grande ville) et de la France dans son ensemble ont été obtenues auprès de Santé Publique France [27].

Les données démographiques ont été obtenues auprès de l’Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques (28). Les données internationales ont été obtenues auprès du Center for Systems Science and Engineering de l’Université Johns Hopkins, ÉtatsUnis (29).

2.6.

Méthodes statistiques

Les variables continues et catégorielles ont été présentées respectivement comme moyenne (std), médiane, min-max et n (%). Nous avons utilisé le test t de Student, le test U de Mann-Whitney, le test du Khi-deux ou le test exact de Fisher pour comparer les différences entre les trois groupes (GO, PVirO et PClinO) le cas échéant. Le groupe GO a été choisi comme groupe de référence pour les tests statistiques (PVirO vs. GO et PClinO vs. GO respectivement). Pour explorer les facteurs de risque associés aux groupes PVirO et PClinO, nous avons également effectué des analyses multivariables à l’aide de modèles de régression logistique.

Toutes les variables significatives à p< 10-2 dans les analyses univariées ont été introduites dans le modèle multivarié initial. Une approche par étapes a ensuite été utilisée pour évaluer l’itération des variables et pour contrôler les facteurs de confusion potentiels (les deux valeurs du niveau de signification pour l’entrée et le séjour ont été fixées à 0,05.) Un alpha bilatéral inférieur à 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.

Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). 2.7. Déclaration éthique Il s’agit d’une étude rétrospective sur une cohorte de patients recevant un traitement standard à la suite d’un protocole de recherche préalablement enregistré (ANSM : 2020-000890-25, CPP Ile de France : 10 20.02.28.99113, EU Clinical Trials Register : 2020 207 -000890-25 ; Cette étude est référencé dans [15]).

L’utilisation de l’hydroxychloroquine a maintenant été autorisée par le gouvernement français pour traiter les patients hospitalisés dans le cadre du COVID 19 (comme elle a été approuvée par la FDA aux États-Unis et dans de nombreux pays). L’ajout d’un antibiotique (ici l’azithromycine) régulièrement utilisé pour traiter les infections respiratoires est également inclus dans la prise en charge thérapeutique standard des patients.

Tous les patients ont de toute façon été informés du traitement qu’ils ont reçu. Il n’y a pas de consentement formel à signer dans notre institution par les patients, pour nous permettre de réaliser des études rétrospectives d’observation anonymes dans le cadre de la gestion thérapeutique standard des patients.

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’Institut hospitalier universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-13).

L’étude a été réalisée conformément aux bonnes pratiques cliniques recommandées par la Déclaration d’Helsinki et ses amendements.

3.

Résultats

3.1.

Participants

Pendant la période d’étude (du 3 mars au 9 avril 2020), le laboratoire de l’IHU Méditerranée Infection a testé 59 655 échantillons pour l’infection COVID-19, dont 38∞617 individus et 5 169 qui ont été testés positifs, dont 3 165 pris en charge à l’IHU (figure 1).

Parmi les 1 411 patients éligibles pour lesquels les données sont disponibles, 350 ont été exclus (tableau supplémentaire S1). Pour la présente enquête, un total de 1 061 patients ont été traités pendant au moins 3 jours avec la combinaison HCQ+AZ à l’IHU, dont 492 hommes (46,4%).

L’âge moyen était de 43,6 ans (écart-type (sd), 15,6 ans). Les conditions sous-jacentes et les symptômes déclarés par les patients (91,7 %) sont décrits dans le tableau 1. La majorité (95,0 %) des patients ont eu un score NEWS faible. Le délai entre l’apparition des symptômes et le premier jour de traitement (jour 0) était de 6,4 jours (écart-type, 3,8 jours).

Au total, 469 patients (65,7 %) ont subi un scanner LD CT correspondant à une pneumonie, dont 20,5 % et 2,2 % avec un score moyen et grave, respectivement. La charge virale moyenne obtenue par PCR sur prélèvement nasopharyngé au jour 0 était de 26,6 Ct avec 5,0 comme sd. Un isolement réussi du virus en culture cellulaire a été obtenu à partir de 204 patients prélevés au jour 0. Au total, 973 patients (91,7 %) ont obtenu un bon résultat clinique (GO).

Parmi les 263 patients testés au jour 2, la QCG était faible (<0,1 µg/mL) chez 30 patients dont 3 chez lesquels elle était indétectable.